La guerra tra Francia e Spagna iniziò nel 1521, dopo che Carlo I d'Asburgo, già re di Spagna, era diventato imperatore del Sacro Romano Impero con il nome di Carlo V. Oggetto principale della contesa fu ancora una volta l'Italia dove, dopo il trattato di Noyon del 1516, la Francia possedeva Milano e la Spagna era padrona di Napoli. I primi anni di guerra furono sfavorevoli ai francesi che subirono dure sconfitte e persero il Ducato di Milano. Alla metà di ottobre del 1524 Francesco I scese in Italia alla testa di un poderoso esercito, deciso a risolvere la guerra una volta per tutte. Gli ispano-imperiali abbandonarono Milano, lasciarono una forte guarnigione dentro Pavia e si ritirarono oltre l'Adda. La difesa della città fu affidata ad Antonio de Leyva, un abile e risoluto soldato fedelissimo a Carlo V...